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    公开号:WO1991013855A1
    申请号:PCT/JP1991/000289
    申请日:1991-03-05
    公开日:1991-09-19
    发明作者:Yoshihisa Takaishi；Kiyoto Goto；Takuji Uesako；Toshiko Kuwahara；Masaaki Takai；Yukihisa Ono；Yoshihiro Taniguchi；Sachiko Manabe；Takahiro Asakuni
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.；Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 フエナンスレン誘導体
    [0002] 技術分野
    [0003] 本発明は新規なフ ナンスレン誘導体、 その塩、 およ びその製造法ならびに前記新規なフヱナンスレン誘導体 を有効成分として含有するインターロイキン— 1 ( I L 一 1 ) の阻害剤に関するものである。
    [0004] 背景技術
    [0005] 本発明のフ ナンスレン誘導体は、 文献未載の新規化 合物である。
    [0006] 第 2回国際リ ンホカイ ンワークショ ップにおいて、 か つてリ ンパ球活性化因子 （Lymphocyte Activating
    [0007] Factor ； L A F ) 、 マイ トジエニッ クプロテイ ン
    [0008] (Mi togenic Protein). へノレノヽ。一ピーク一 l (Helper peak- 1). Tリ ンパ球代替因子 〔T-cell replacing factor!! (T R F - I) 、 T-cell replacing factor macrophage (TRF ) 〕 、 Bセル ァクチべ一ティ ング フ ア クター （B-cell activating factor) 、 Bリ ンパ球分 化因子 （B- cell differentiation factor)等の色々な呼 称で報告されてきた生理活性物質は、 いずれもインター ロイキン 1 ( I L一 1 ) なる呼称に統一されることが決 定された 〔Cel.lular Immunol. , 48, 433-436 (1979)〕 , この決定は、 上記各生理活性物質は相互に別々の物質と して区別できず、 それぞれの生理活性を異なる角度から 把えて表現しているにすぎないとの理由に基づいている < 上記 I L一 1は、 例えば感染や炎症に対する全身的な 生体反応を誘起、 伝達する重要な生体物質として知られ ており、 またそれ自体強い抗腫瘍活性を有するものであ る Hirai, Y. et al. ： "Gann Monograph on Cancer Research", Japan Scientific Societies Press, Tokyo (1988)〕 力 同時に発熱、 白血球数の増加、 リ ンパ球の 活性化、 肝臓での急性期蛋白質の生合成誘導等、 炎症時 の生体に見られる反応を誘起することが認められている CDinarel lo, C. A. ： Interleukin-1 ； Rev. infect. Dis.， 6.， 51-95 (1984), Kluger, M. J. , Oppenheim, J. J. & Powanda, M. C. ； The Physiologic, Metabolic and Immunologic Act ions of interleukin-1 ； Alan R. Liss, Inc. , New York (1985) 〕 0
    [0009] また、 I L一 1の生物作用は多様であり、 生体の恒常 性維持に重要な生体物質であると考えられているが、 も し I L一 1の産生調節機能に異常が発生し、 1 ー 1の 産生が亢進し、 過剰に生産される状態になった場合、 種 々の疾患の原因となることが考えられる。 例えば、 慢性 関節リウマチでは、 関節滑膜の炎症度と骨破壊度及び滑 膜組織の HL A - D R抗原の発現度合の間に強い相関性 が認められると報告されている CMiyasaka, N. , Sato. K.， Goto, M. , Sasano. M. , Natsuyama, M. , Inoue, . and Nishioka, K.： Augmented interleukin-1 production and HLA-DR expression in the synovium of rheumatoid arthritis patient ； Arthritis Rheum. , 31， (4), 480-476, (1988)〕 。
    [0010] 従って、 細胞からの過剰な I L - 1遊離を阻害すれば I L - 1が関与する種々の生理作用をプロ ッ クすること ができると考えられる。
    [0011] 現在、 慢性炎症性疾患の治療剤として、 グルココルチ コィ ドホルモンが用いられており、 その作用の一部は IL一 1の産生抑制にあることが知られている 〔Lew， W.， Oppenheim, J.J. & Matsushima, K.； Analysis of the suppression of I L一 1 and I L - 1 /S Production in human peripheral blood mononuclear adherent cells by a glucocorticoid hormone ； J. Immunol. , 140, (6)， 1895-1902 (1988)〕 力 該グルココルチコィ ドは、 その多様な生理作用より、 種々の危篤な副作用を 惹起する不利があることが知られている。
    [0012] 従って、 医薬品業界ではグルココルチコイ ドに見られ る如き副作用がなく、 他の毒性や副作用の面でも安全性 に優れ、 しかも選択性の高い新しい物質が、 殊に慢性炎 症疾患の治療分野で望まれている現状にある。
    [0013] 本願のフエナンスレン誘導体と類似の化学構造式を有 する化合物が、 下記の文献 (1)〜 9)に開示されている。
    [0014] (1) Chem. Abstr., 109 (23), 1988， 208280t ：
    [0015] Planta Med., 1988， 54 (4), 330-332, (Eng. )
    [0016] (2) Chem. Abstr., m (13), 1988， 112783η ：
    [0017] Jiegou Huaxue, 1986, 5 (3), 172-5, (Eng. ) (3) Chem. Abstr. , 96 (25), 1982, 214288f ：
    [0018] Yaoxue Xuebao, 1982， 17(2), 146-150, (Ch. )
    [0019] (4) Chera. Abstr., 109 (7), 1988, 54996s ：
    [0020] Yougi Huaxue, 1987, (6)， 455-458, (Ch. )
    [0021] (5) Chem. Abstr., 107 (13)， 1987, 112684k ：
    [0022] Yaoxue Xuebao, 1987, 22(5)， 377-379, (Ch. )
    [0023] (6) Chera. Abstr., 104 (5)， 1986, 31722g ：
    [0024] Zhiwu Xuebao, 1985， 27(5), 516-519，（Ch. )
    [0025] (7) Chem. Abstr., 106 (13), 1987, 99342e ：
    [0026] Helv. Chim. Acta, 1986, 69(6), 1395-1417, (Ger. )
    [0027] (8) Chera. Abstr. , 93 (11)， 1980, 114753y ：
    [0028] Tetrahedron, 1979, 35(22), 2693-2695, (Eng. )
    [0029] (9) Chem. Abstr., 108 (15), 1988， 128494e:
    [0030] Phytochemistry, 1988， 27 (1), 221-224, (Eng. ) ao) Chem. Abstr., 107 (22)， 1987, 205014g ：
    [0031] Saengyak Hakheechi 1987, 18 (2), 99-102, (Korean) i) Chera. Abstr., 96 (25)， 1982， 218061z ：
    [0032] J. Org. Chem., 1982, 47 (12), 2364-2369, (Eng. ) 03 Chem. Abstr., 108 (17), 1988, 147176u ：
    [0033] Fitoterapia 1987， 58 (4)， 285， (Eng. )
    [0034] aS Chem. Abstr., 97(7), 1982, 56046q ：
    [0035] Bull. Chera. Soc. Japan, 1982， 55(4), 1168-1173,
    [0036] (Eng.)
    [0037] (W) Chem. Abstr., 101 (7), 1984， 55371f ：
    [0038] Bull. Chera. Soc. Japan, 1984, 57(3)， 747-751, (Eng.)
    [0039] (19 Chem. Abstr. , 101 (3)， 1984, 20520b
    [0040] Helv. Chim. Acta, 1984, 67(1), 201-208, (Ger. )
    [0041] (16) Chem. Abstr.， 87 (15), 1977, 114548m ：
    [0042] Helv. Chim. Acta, 1977, 60(4), 1233-1238，
    [0043] (Ger.)
    [0044] (17) Chem. Abstr., 87 (9), 1977， 65321w ：
    [0045] Helv. Chim. Acta, 1977, 60(4), 1443-1447, (Ger.)
    [0046] Chem. Abstr. , 84 (7)， 1976， 44445a ：
    [0047] Helv. Chim. Acta, 1975, 58(7), 1899-1912, (Ger. ) な9) Chem. Abstr., 80 (7)， 1974, 37314h ：
    [0048] Helv. Chim. Acta, 1973, 56(7), 2534-2539, (Eng. ) 上述の文献 (1)〜(！ 9)は本願のフ ナンス レ ン誘導体と類 似の化学構造式を有する化合物を開示しているものの、 それら化合物の薬理作用については全く開示していない。
    [0049] さらに下記の文献 (20、
    [0050] 特開昭 5 9 - 3 9 8 5 0
    [0051] には本願のフエナンス レン誘導体と類似の化学構造式を 有する化合物が開示されており、 該化合物が抗腫瘍活性 及びビタ ミ ン Kと同様の薬理作用を有する旨の開示はあ るが、 I L一 1 阻害活性については全く開示されていな い。
    [0052] また下記の文献（21)、
    [0053] (21) Chem. Abstr., 88 (1)， 1978, 7094j ：
    [0054] Tetrahedron, 1977， 33 (12)， 1457-67(Eng. ) には本願のフ ナンス レン誘導体と同様の基本骨格を有 し、 側鎖の異なる化合物が開示されており、 これらの化 合物がマウスの Lewis肺癌、 リ ンパ性白血病の抑制作用 のある旨は開示されているが、 I L一 1阻害活性につい ては開示されていない。
    [0055] 下記文献（22)
    [0056] (22) Chem. Abstr. , 107 (17), 1978， 151210x ： Shanghai Yike Daxue Xuebao, 1986， 13 (4), 267-272 (Ch. )
    [0057] には本願のフヱナンスレン誘導体の抽出原料である 『ク αズノレ』 （Tripterygium Wi If ordi i Hook f il. var. Regelii Makino) から抽出されたト リブト二ド（tripto- nide) 及びト リブトライ ド（triptol ide)にはコンカナバ リ ン A (concanavalin A) によって誘発されたリ ンパ球 の増殖を阻害する作用のある旨が開示されているが、 ' I L一 1阻害活性については開示されていない。
    [0058] 下記文献（23), (24) および（25)
    [0059] (23) Centraception, 1987， 36 (3), 335-345
    [0060] (24) Chinese Medical Journal, 1981， 94 (12)，
    [0061] 827-834
    [0062] (25) Chinese Medical Journal, 1981， 94 (7),
    [0063] 405-412
    [0064] には前記 『クロズル』 が慢性関節リ ウマチや種々の皮慮 疾患の治療薬として、 また不妊剤として効果のある旨の 開示 （文献 2 3 ) があり、 さらに全身性ェリテマ トーデ ス （膠原病の一種） の治療に効果がある （文献 2 4 ) 旨
    [0065] Rの開示があり、 また慢性関節リ ウマチ （rheumatoid arthritie ら） や膠着性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)に効果がある (文献 2 5 ) 旨の開示があるが、 I L 一 1阻害作用については全く開示されていない。
    [0066] 発明の開示
    [0067] 本発明の目的は、 上記医薬品業界の要望に合致する
    [0068] I L - 1阻害剤として有用な新しい物質を提供すること め 。
    [0069] 即ち、 本発明は一般式 （ 1 )
    [0070] 〔式中、 基— A〜B—は基 (R
    [0071] は水素原子又は低級アルキル基） 、 基 C一 C
    [0072] 0" I xCH20R2
    [0073] CH3
    [0074] (R 2 は水素原子又は低級アルカノィル基） 又は基
    [0075] (R 2 は上記に同じ） 又は基
    [0076] 一 CH2-C
    [0077] を示す。 〕
    [0078] CH0 で表わされる化合物、 式 （ 2 )
    [0079] で表わされる化合物. 式 （ 3 )
    [0080] で表わされる化合物及び、 一般式 （ 4 )
    [0081] H00C
    [0082] 〔式中、 R 3 は水素原子又はメチル基を示す,
    [0083] で表わされる化合物
    [0084] 式 （ 7 )
    [0085] で表わされる化合物、
    [0086] 一般式 （ 8 )
    [0087]
    [0088] 〔式中、 R 4 は低級アルカノィルォキシ基を示し、 R 2 は前記に同じ。 〕
    [0089] で表わされる化合物および 一般式 （ 9 )
    [0090]
    [0091] 〔式中、 R 5 および R 6 は、 それそれ低級アルコキシ基 を示す。 〕
    [0092] で表わされる化合物からなる群から選ばれたフニナンス レン誘導体、 その塩およびその製造法ならびに前記新規 なフ Xナンス レ ン誘導体を有効成分として含有するィン ターロイキン一 1 ( I L一 1 ) の阻害剤に関するもので あ 。
    [0093] 本明細書において、 低級アルキル基としては、 例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル基等の炭素数 1〜 6 の直鎖状もしく は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
    [0094] また低級アル力ノィル基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ぺ ンタノィル、 へキサノィル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状 もしく は分枝鎖状アル力ノィル基を例示できる。
    [0095] 低級アルカノィルォキシ基としては、 例えば、 ァセチ ルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキン、 イソ プチリルォキシ、 ペンタノィルォキシ、 へキサノィルォ キシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状もしく は分技鎖状アル カノィルォキシ基を例示できる。
    [0096] 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ、 エト
    [0097] C
    [0098] キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 t ーブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状もしく は分枝鎖状アルコキシ基を例示で έる
    [0099] 本発明のフエナンスレ ン誘導体は、 その種類に応じて 各種の方法により製造することができる。
    [0100] 例えば前記一般式 （ 1 ) の化合物中、 基- Α〜Β -が の化合物、 同基一 A〜 B -が
    [0101] H00C/ CH3 の化合物、 同基一 A〜B -が 0H
    [0102] の化合物、 同基一八… B -が
    [0103] CH2-C の化合物、 式 （ 2 ) の化合物、 式
    [0104] ( 3 ) の化合物、 化合物 （ 7 ) 及び一般式 （ 4 ) の化合 物中、 R3 がメチル基である化合物の各々は、 『クロズ ゾレ』 (Tripterygium Wilf ordii Hook, 正， var, Regeli i Makino) (にしきぎ科の植物） より抽出単離することが できる。 この抽出単離操作は、 通常の一般的な植物成分の抽出、 単離方法に従うことができる。 より具体的には、 上記操 作はまず 『クロズル』 をメタノール、 エタノール等の通 常の極性溶媒を用いて抽出し、 抽出液を減圧下に濃縮し て第一次抽出物を得、 次いで該第一次抽出物より目的と する化合物の物理化学的性質を利用した各種の方法に基 づいて目的化合物を採取する方法を実施することができ る。 上記目的化合物の採取に用いられる方法としては、 通常の方法、 例えば (1)不純物との溶解度の差を利用する 方法、 （2)活性炭、 アンバーライ ト等のイオン交換樹脂、 シリ力ゲル、 セフアデッ クス等の適当な吸収剤に対する 吸着親和力の差を利用する方法、 （3)二液相間の分配率の 差を利用する方法等、 ならびに之等各種方法の組み合わ せを採用できる。 より好ま しい上記採取方法としては、 例えば前記第一次抽出物を水に懸濁させ、 酢酸ェチルに て抽出し、 該抽出物をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルー II—へキサン混合液、 メタノ 一ルークロロホルム混合液等の適当な溶媒で溶出し、 得 られる溶出液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー、 セフアデックス L H 2 0カラムクロマ トグラフィー、 ゲ ル濾過カラムクロマ トグラフィー、 高速液体クロマ トグ ラフィ一等の各種カラムクロマ トグラフィ一を適宜組み 合わせ、 それぞれ、 酢酸ェチルー n -へキサン混合液、 メタノールークロロホルム混合液、 アセ ト ン一クロロホ ルム混合液等の適当な溶媒で溶出させる方法を挙げるこ とができる。 かく して本発明の目的化合物を精製、 単離 することができる。
    [0105] ま Rた上記以外の本発明化合物は、 上記 『クロズル』 か ら得られる本発明化合物を原料として、 之等に以下の化 学的処理を施すことにより製造することができる。
    [0106] 即ち、 上記一般式 （ 1 ) の化合物中、 基一 A— B—が であり、 R 1 が低級アルキル基
    [0107] である化合物 （以下 「化合物 （ 1 a ) j という） は、 対 応する R 1 が水素原子である化合物 （以下 「化合物（lb) j という） にアルコール類を、 適当な不活性溶媒中、 酸触 媒の存在下に反応させることにより製造される。 用いら れる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない各種 のもの、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 メタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 これらの混合溶媒等を例示できる。 また酸触媒としては、 例えば塩化アルミニウム、 塩化第二錫、 四塩化チタン、 三塩化硼素、 三弗化硼素 -ェチルエーテル錯体、 塩化亜 鉛等のルイス酸、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸、 ト リ ク ロロ酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 酢酸 等の有機酸等の他、 酸型イオン交換樹脂等を使用できる。 尚、 上記において化合物 （ l b ) に反応させるアルコー ルとしては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等 を利用でき、 これらは溶媒としても機能する。 化合物 ( l b ) に対する該アルコールの使用割合は、 通常少な く とも等モル量、 好ましく は 1〜 3 0倍モル量程度とす るのがよく、 この反応は一般に室温〜溶媒の還流温度程 度の温度条件下に、 1〜 7 2時間程度、 好ましく は 3〜 2 4時間程度を要して行なわれる。
    [0108] 更に化合物 （ 1 a ) は、 次のジァゾ化法によっても製 造され得る。 即ち、 該方法は、 不活性溶媒の存在下、 化 合物 （ 1 b ) に、 エステル化されたカルボキシル基にお けるエステル残基に対応するジァゾ化合物、 例えばジァ ゾメタン、 フエニルジァゾメタン、 ジフエニルジァゾメ タン等を反応させるものであり、 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジエチルエーテル、 ジメチルエーテ ル等のエーテル類、 ニトロメタン、 ニトロベンゼン等の ニトロ化合物、 メタノール、 エタノール等のアルコール 類、 酢酸ェチル、 酢酸メチル等のエステル類、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリ ン 酸ト リアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 二硫化炭素等 を例示できる。 化合物 （ l b ) に対するジァゾ化合物の 使用割合は、 少なく とも等モル量、 好ましく は 1 〜 3倍 モル量程度とするのがよい。 該反応は、 一 1 0て〜室温 下に良好に進行し、 通常 1 0分〜 6時間程度で反応は終 了する。
    [0109] また 上記一般式 （ 1 ) の化合物中、 基一 —が
    [0110] C-C であり、 R 2' が低級アル力ノ
    [0111] ィル基である化合物 （ 1 d ) 及び基一 A— B—が であり、 R 2' が低級アル
    [0112] カノィル基である化合物は、 それぞれ対応する R 2' 力 水素原子である化合物 （ 1 c ) に、 一般式
    [0113] (R 2' ) 2〇 （ 5 ) 又は一般式
    [0114] R 2' X ( 6 )
    [0115] 〔上記各式中、 R 2' は低級アルカノィル基、 Xはハロ ゲン原子を示す。 〕
    [0116] で表わされる化合物を反応させることにより製造される < この低級アルカノィル化反応は、 塩基性化合物の存在 下又は非存在下に行なわれる。 使用される塩基性化合物 としては、 例えばアルカ リ金属の水酸化物、 炭酸塩、 重 炭酸塩、 或いはピリ ジン、 ピぺリ ジン等の有機塩基等を 挙げることができる。 該反応は、 無溶媒又は溶媒中のい ずれでも進行する。 溶媒としては、 例えばアセ ト ン、 メ チルェチルケ トン等のケ トン類、 ジェチルエーテル、 ジ ォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 水、 ピリ ジン等が挙げられる。 一般式 （ 5 ) 又は （ 6 ) の化合物は、 原料化合物に対し て少なく とも等モル程度使用されるが、 一般には等モル 〜大過剰量使用するのがよい。 上記反応は、 0〜 2 0 0 てで進行するが、 一般には 0〜 1 5 0て程度で反応を行 なうのがよい。 該反応の反応時間は、 一般に 0. 5〜 2 0 時間程度である。
    [0117] 更に、 上記一般式 （ 4 ) の化合物中、 R3 が水素原子 である化合物は、 化合物 （ l b) を還元するこ とにより 製造することができる。
    [0118] 上記化合物 （ l b) の還元反応は、 触媒の存在下、 適 当な溶媒中で接触還元するこ とにより行なわれる。 ここ で使用される溶媒としては、 例えば水、 酢酸、 メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコー ル類、 へキサン、 シク πへキサン等の炭化水素類、 ジェ チレングリ コールジメチルエーテル、 ジォキサン、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 酢 酸ェチル、 酢酸メチル等のエステル類、 ジメチルホルム アミ ド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を例示でき る。 使用される触媒としては、 パラジウム、 パラジウム 一黒、 パラジウム一炭素、 白金、 酸化白金、 亜クロム酸 銅、 ラネ—ニッケル等を例示できる。 触媒の使用量とし ては、 化合物 （ l b ) に対して、 通常 0. 0 2〜 1倍量程 度とするのがよい。 該反応は通常一 2 0〜 1 0 0 °C程度、 好ましく は約 0〜 7 0て付近にて、 水素圧約 1〜 1 0気 圧程度で、 0. 5〜 2 0時間程度を要して行なわれる。
    [0119] また上記化合物 （ l b ) の還元反応は、 上記還元反応 に記載の溶媒中、 化合物 （ 1 b ) に 2〜 5 0倍モル量の ハイ ドロサルファイ トナ ト リ ゥム水溶液を添加すること によっても行なうことができる。
    [0120] 一般式 （ 4 ) の化 2 合物中、 R 3 が水素原子である化合 物に、 一般式 （ 5 ) 又は （ 6 ) の化合物を反応させるこ とにより一般式 （ 8 ) の化合物を得ることができる。 該 反応は、 前記一般式 （ 1 ) の化合物中、 基一八… B—が であり、 R 2 が水素原子である化合 物に一般式 （ 5 ) 又は （ 6 ) の化合物を反応させる反応 と同様の条件下に行なわれる。
    [0121] 一般式 （ 4 ) の化合物中、 R 3 が水素原子である化合 物に、 アルキル化剤を反応させることにより一般式 （ 9 ) の化合物を得ることができる。 該アルキル化反応は、 適 当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下又は非存在下に行な わえる。 アルキル化剤としては、 ジァゾメタン、 ト リ メ チルシリルジァゾメタン、 ヨウ化メチル等のハロゲン化 アルキル、 FS03CH3 、 CF3SO3CH3 、 （CH3)2S04 等の低級 アルキルスルホン酸エステル類、 （CH3)30 + BF4一 、 (C2H5)30+BF4- 等の低級アルキルォキソニゥムハロゲン 化キレー ト塩、 （C2H50) 30 + BF4- 等の低級アルコキシォ キソニゥムハロゲン化キレー ト塩を挙げることができる。 ここで使用される溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコール類 ； ジォ キサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ェチ レングリ コールモノ メチルエーテル等のエーテル類； ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン 化炭化水素類 ； ジメチルホルムアミ ド等、 ならびにこれ らの混合溶媒を例示できる。
    [0122] また塩基性化合物としては例えば炭酸ナ ト リ ウム、 炭 酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力リ ウム等 の炭酸塩、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等の金属 水酸化物、 等を例示できる。
    [0123] アルキル化剤は、 ジァゾメタンを用いるときは、 原料 化合物に対して通常大過剰量、 好ましく は 1 0〜 2 0倍 当量程度とするのがよい。 他のアルキル化剤は原料化合 物に対して少なく とも等モル、 好ましく は等モル〜 1 0 倍モル量使用するのがよい。 該反応は、 通常一 3 0〜 1 0 0 °C程度、 好ましく は一 2 0〜 7 0て付近にて行な われ、 一般に 0. 5〜 2 0時間程度で該反応は完結する。 かく して得られる本発明のフヱナンスレン誘導体の内、 酸性基即ちフエノール性水酸基及び （又は） カルボキシ ル基を有する化合物は、 塩基性化合物との反応により容 易に塩を形成し得るものであり、 本発明はかかる塩をも 包含する。 上記塩の製造に利用される塩基性化合物とし ては、 具体的には水酸化ナ ト リウム、 水酸化力 リウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭 酸水素ナ ト リ ウム、 水素化ナ ト リウム等のアルカ リ金属 又はアルカ リ土類金属の水酸化物、 炭酸化物、 水素化物 等を例示できる。 また例えばメチルァ ミ ン、 ェチルアミ ン、 イ ソプロピルァ ミ ン、 モルホリ ン、 ピぺラジン、 ピ ペリ ジン、 3， 4ージメ トキシフヱネチルアミ ン等の有機 ァ ミ ン類も上記塩形成用塩基性化合物として利用できる。 上記塩基性化合物による塩形成反応は、 通常の塩形成 反応に従い適当な溶媒中で実施できる。 用いられる溶媒 としては、 例えば水 ； メ タノ ール、 エタノール、 プロパ ノ 一ル等の低級アルコール類 ； ジォキサン、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン等のエーテル類 ； 等の他、 アセ ト ン、 ベンゼン、 酢酸ェチル、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムァ ミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等を例示できる。 該 反応は通常大気中又は無酸素条件下、 好ま しく は例えば 窒素、 アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に、 室温〜 1 00 °C程度、 好ま しく は室温〜 5 0で程度の温度条件下に、 約 5分〜 6時間程度を要して実施される。 塩基性化合物 の使用量は、 特に制限はないが、 出発原料に対して通常 当量以上、 好ましく は 1〜 2当量程度とするのがよく、 上記により所望の塩を収得できる。
    [0124] 以上の各化学的処理手段により得られる本発明のフエ ナンスレン誘導体及びその塩は、 各反応の終了後、 通常 の各種分離手段により単離精製することができる。 該手 段としては、 例えば溶媒留去、 溶媒抽出、 沈殿、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィー、 プレパラティ ブク πマ トグ ラフィ一等を任意に採用することができる。
    [0125] 本発明の化合物には、 立体異性体、 光学活性体も当然 包含される。
    [0126] かく して得られる本発明のフエナンスレン誘導体及び その塩は、 I L— 1 の阻害活性を有し、 1 ー 1 阻害剤 として有用である。
    [0127] 上記本発明化合物はそのままで、 もしく は慣用される 医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態と して、 ヒ ト及びその他の動物に投与することができる。 上記医薬製剤担体、 製剤形態 （投与単位形態） 、 その調 製、 その投与経路等は、 通常の医薬製剤のそれらと同様 のものとすることができる。 即ち、 上記医薬製剤として は、 本発明化合物の有効量を含有する錠剤、 丸剤、 散剤， 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 注射 剤 （液剤、 懸濁剤等） 等が挙げられる。 上記各種形態の 製剤は、 いずれも常法に従い調製され、 その際用いられ る担体も慣用される各種のものでよい。 例えば錠剤は、 本発明化合物を有効成分として、 これをゼラチン、 デン プン、 乳糖、 ステアリ ン酸マグネシウム、 滑石、 ァラビ ァゴム等の賦形剤と混合して賦形される。 カプセル剤は 上記有効成分を、 不活性な製剤充塡剤もしく は希釈剤と 混合し、 硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセル等に充塡 して調製される。 注射剤等の非経口投与剤は、 有効成分 としての本発明化合物を滅菌した液体担体に溶解乃至懸 濁させて製造され、 その際用いられる好ま しい液体担体 は水及び生理食塩水であり、 調製される注射剤等には更 に通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加するこ ともできる。 更に、 上記各種形態の医薬製剤中には、 必 要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や 他の医薬品を含有させることもできる。
    [0128] 上記医薬製剤中に有効成分として含有されるべき本発 明のフヱナンスレン誘導体及びその塩の量は、 特に限定 されず広範囲から適宜選択できるが、 通常全医薬製剤組 成物中に 1〜了 0重量％程度、 好ま しく は 1 〜 3 0重量 %程度とするのがよい。
    [0129] 上記で調製される医薬製剤の投与方法は特に制限され ず、 例えば錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤等は 経口投与され、 また注射剤 （液剤、 懸濁剤等） は単独で 又はブドウ等、 ア ミ ノ酸等の通常の補液と混合して静脈 内投与されるか又は必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下もしく は腹腔内投与される。
    [0130] 更に上記医薬製剤の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性 別その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが. 通常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 kg当り約 0. 1〜 1 0 0 0 rag程度とするのがよく、 該製剤 は 1 日に 1〜 4回に分けて投与することができる。 また 投与単位形態中には有効成分を約 1〜 6 0 O mg程度含有 させるのがよい。 実施例
    [0131] 以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明のフ ニナンスレン誘導体の製造方法を実施例として挙げ、 次 いで本発明化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げる。 実施例 1
    [0132] 『ク ロズル』 茎 1 0 8 kgを細断し、 メタノール 2 0 0 ^を用いて室温下で 7 日間抽出する。 抽出物を減圧下に 濃縮して粗抽出物を得る。 この粗抽出物を水 2 0 に懸 濁し、 酢酸ェチル 2 O ずつで 3回抽出し、 酢酸ェチル 層を合わせて減圧下濃縮し、 酢酸ェチル抽出物 1 3 0 0 を得る。
    [0133] 上記酢酸ェチル抽出物 1 2 0 0 gをシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （メルクシリカゲル 6 0 , 70- 230 メ ッ シュ， 1 5 0 0 g, メルク社製） に付し、 2 0 %、
    [0134] 4 0 %、 6 0 %、 8 0 %酢酸ェチル Zn—へキサン（v/v) 及び酢酸ェチルのそれぞれ 1 で順次溶出し、 次いで
    [0135] 1 0 %、 2 0 %、 3 0 %メタノール Z酢酸ェチル（v/v) 及びメタノールのそれぞれ 1 で順次溶出し、 各々
    [0136] 5 0 0 mlを採取し、 フラクショ ン （ 1 ) 〜 （11) を得る。 上記フラクショ ン中、 フラクショ ン （ 4 ) の溶媒を減 圧下に留去し、 得られた残渣 5 7 gのうち 5 3 gをシリ 力ゲルクロマ トグラフィー （メルクシリカゲル 6 0， 70 - 230 メ ッシュ， メルク社製， 1 2 0 0 g) に付し、 ク ロロホルム 1 0 、 5 %メタノール クロ口ホルム（v/v) 1 0 iで分面溶出し、 フクラシヨ ン （4-1)〜（4-7) を得 る。 次に上記フラクショ ン （4-5， 6) を合し、 減圧下に 濃縮して残渣 19.96gを得る。 この残渣をセフアデッ ク ス L H— 2 0 ( 2 0 0 0 ml, フ アルマシア社製） を用い て 4回カラムクロマ トグラフィ ーに付し、 メ タノ ール 3 0 0 0 mlで分画溶出して精製し、 メタノールより再結 晶して 3，4，4a，5，8，9，10， 10a—ォクタ ヒ ドロ一 1， 4a—ジ メチルー 7 — （ 1 —メチルェチル） 一 5， 8—ジォキソ一 2 —フヱナンスレンカルボン酸 2.654gを淡黄色針状晶 として得る。
    [0137] 分子式 C2。H2404 (Mw 328)
    [0138] 〔ひ〕 25 = + 2 9 6 ° ( c = 0.14, クロ口ホルム）
    [0139] D
    [0140] Rf！ ： 0.36 〔 5 %メタノールノク口口ホルム（v/v) 〕 f 2 ： 0.16 C 4 0 %酢酸ェチル /n —へキサン（v/v) 〕 I R max (KBr) cnT1 ： 2970, 1710， 1680, 1650, 1605,
    [0141] 1298, 1266， 1100， 911， 735
    [0142] U V λ max (CH30H)nm ： 231 ( ε = 10030 ) ，
    [0143] 260 ( ε = 15040 )
    [0144] !H NMR (400 MHz, ク ロ口ホルム一 d , ) δ ppm ：
    [0145] 1.12(6H, d, J = 6.8Hz), 1.18(3H， s)，
    [0146] 1.14-1.56C2H, m), 2.12(3H， s)， 2.22- 2, 26(2H， m)， 2.39(1H, ddd, J=20.5, 11.2, 6.8Hz),
    [0147] 2.42-2.63(2H, m), 2.76-2.82(1H， m)， 2.79(1H, dd, J=20.5, 6.4Hz), 3. OKlH, sept d, J=6.8, 1.0Hz), 6.38(1H, d， J=l.0Hz)
    [0148] I 3C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム— d , ) d ppm ： 18.4(q), 18.6(t)， 19. l(q), 21.3x2(q), 24.5(t)， 25. l(t)， 26.3(d), 31.8(t), 36.5(s), 47.3(d), 124.5(s), 131.7(d), 142.4(s),
    [0149] 148. l(s)， 148.6(s)， 153. l(s), 174.5(s)， 187.5(s), 187.8(s)
    [0150] E I - MS ra/z (相対強度） ：
    [0151] 328 〔M〕 + (100)， 313 〔M-CH3〕 + (26)，
    [0152] 310(68), 295(32), 282(23), 267(32), 229(41), 204(46), 191(29), 189(24)
    [0153] HR— MS m/z ： 328.1662 〔M〕 + ,
    [0154] C2OH2404 計算値 328.1675
    [0155] 実施例 2
    [0156] 実施例 1で得られたフラク ショ ン （ 5 ) の溶媒を減圧 留去して得られた残渣 6 0 gのうち 5 5 gを、 シリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー （メ ルクシリ カゲル 6 0 , 70- 230 メ ッ シュ， 1 0 0 0 g ) に付し、 クロ口ホルム 8 £ . 5 %メタノール/クロ口ホルム（v/v) 4 で溶出 し、 フラクショ ン（5- 1~5-10) を得る。 フラ ク ショ ン (5-1) を減圧下に濃縮して、 残渣 3.41 gを得る。 これ をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メルクシリ カ ゲル 6 0 , 230-400 メ ッ シュ， 3 0 0 g) に付し、 2 5 酢酸ェチル Z n—へキサン（v/v) 1 £ . 3 0 %酢酸ェ チル n—へキサン（v/v) 5 0 0 ml. 5 0 %酢酸ェチル Zn—へキサン（v/v) 2 0 0 mlで分画溶出してフラク シ ヨ ン（5- 1-1〜5-1-7)を得る。 フラ クショ ン（5-1-3) を減 圧下に濃縮して、 5, 6， 8， 8a, 9， 10—へキサヒ ドロー 8 — ヒ ドロキシメチル一 4b， 8—ジメチルー 2 — （ 1 一メチル ェチル） 一 1， 4, 7(4bH)-フ ヱナンスレ ン ト リオン 1.533 gを黄橙色粉末として得る。
    [0157] 分子式 C2oH2804 (M 330)
    [0158] 〔 〕 25 = + 3 3 6 ° ( c =0.21, クロ口ホルム）
    [0159] D
    [0160] Rf , ： 0.61 〔 5 %メ タノ ール クロ口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.19 〔 4 0 %酢酸ェチル —へキサン（v/v) 〕 I R π, . χ (KBr) cm"1 ： 3440, 1705, 1650, 1465， 1300, 1235, 1040
    [0161] U V A max (CH30H)nm ： 258 ( ε = 14021 )
    [0162] Ή NMR (400 MHz, クロ口ホルム - d , ) δ ppm ：
    [0163] 1.1K6H, d, J=6.8Hz), 1.28(3H, s)，
    [0164] 1.35C3H, s),
    [0165] 1.45C1H, dddd, J = 13.7, 13.7, 13.7, 5.4Hz),
    [0166] 1.83(1H, ddd, J = 13.7, 10.3, 5.9Hz),
    [0167] 1.88(1H， ddt， J = 13.2， 6.8, 2.0Hz),
    [0168] 2.0K1H, dd, J=13.2, 2.4Hz)，
    [0169] 2.29(1H, ddd, J=20.0, 11.7, 6.8Hz)，
    [0170] 2.48(1H, ddd, J = 15.6, 8.8， 5.9Hz),
    [0171] 2.69(1H, ddd, J=16.1, 10.7， 5.9Hz)，
    [0172] 2.79-2.89(2H, m), 3.00(1H, sept d, J=6.8, 1.5Hz)， 3.46， 4.05(each 1H, ABq, J =l 1.2Hz), 6.37(1H, s) I 3C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム一 d , ) 5 ppm ：
    [0173] 17.8(t), 20.9(q), 21.2X2(q), 22.9(q), 25.4(t)， 26.3(d), 34. l(t), 34.3(t),
    [0174] 37.0(s), 50.4(s)， 51.6(d), 65.3(t),
    [0175] 131.7(d), 142.4(s), 147.8(s), 153.2(s),
    [0176] 187.2(s), 187.4(s), 220.0(s)
    [0177] E I - MS ra/z (相対強度） ：
    [0178] 330 〔M〕 + (100), 315 〔M_CH3〕 + (16)，
    [0179] 312 〔M-H20〕 + (24)， 300(50), 299(34)，
    [0180] 285(27), 269(29), 229(35), 215(26), 175(25)
    [0181] HR -MS m/z ： 330.1854 〔M〕 + ，
    [0182] C20H28O4 計算値 330.1831
    [0183] 実施例 3
    [0184] 実施例 2で得られたフラク ショ ン（5- 2) を減圧下濃縮 して残渣 3 8. 2 gを得る。 これをシリ カゲルカラムクロ マ トグラフィ 一 （メルク シリ カゲル 6 0 , 1 0 0 0 g) に付し、 クロ口ホルム 4 、 2 %メ タノ ール Zクロロホ ルム（v/v) 3 2. 5 %メ タノール Zクロ口ホルム（v/v) 3 £で溶出して、 フラクショ ン（5-2-1〜5-2-6)を得る。 フラクショ ン（5-2- 2) を減圧下に濃縮して残渣 3.278 g を得る。 これをセフ アデッ クス L H— 2 0カラムクロマ 卜グラフィ 一 （ 5 0 0 ml) に付し、 メ タノール 1 ίで溶 出し、 フラク ショ ン（5-2_2-1〜5-2-2-3)を得る。 フラク シヨ ン（5-2-2-1) を減圧下に濃縮して残渣 0.916gを得、 これをシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メルク シ ナカゲル 6 0 , 230-400 メ ッ シュ， 1 0 0 g ) に付し、 2 %メ タノール Zクロ口ホルム（v/v) 2 で溶出し、 次 いでシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メルクシリ 力ゲル 6 0 , 230-400 メ ッ シュ， 3 0 0 g) に付し、 2 %メ タノール クロ口ホルム（v/v) 1 で分画して精製 して、 1, 2， 3, 4， 4a, 5, 8, 9, 10， 10a—デカ ヒ ドロー 2 —ヒ ドロキシ一 1 — (ヒ ドロキシメチル） 一 1， 4a—ジメチル 一 7 — （ 1 —メチルェチル） 一 5， 8—ジォキソーフ エナ ンスレン 9 7 ragを無晶形物質と して得る。
    [0185] 分子式 C2。H28( (Mw 332)
    [0186] 〔 〕 25=十 3 1. 3 ° ( c = 0.38, クロ口ホルム）
    [0187] D
    [0188] Rf 1 ： 0.37 〔 5 %メ タノ ール/クロ口ホルム（v/v) 〕 Rf2 ： 0.10 〔 4 0 %酢酸ェチル /n—へキサン（v/v) 〕 I R V ∞ Λ Χ (KBr) cm"1 ： 3369, 2971, 1710, 1646, 1596,
    [0189] 1290, 1265, 1080, 906, 755
    [0190] U V λ miX (CH30H)nm ： 260 ( ε = 11840 )
    [0191] Ή NMR (400 MHz, クロ口ホルム— d , ) δ ppm ：
    [0192] 1.09(3H, d, J=6.8Hz)， 1.10(3H, d, J=6.8Hz),
    [0193] 1.19(1H, brd, «1 = 11, 7Hz), 1.23(3H, s)，
    [0194] 1.25C1H, m), 1.29(3H, s),
    [0195] 1.38C1H, dddd, J = 19.0, 11.7, 11.7, 4.9Hz)，
    [0196] 1.8K1H, ddd, J=13.7, 8.3， 3.9Hz),
    [0197] 1.91-2.0K2H, ra),
    [0198] 2.3K1H, ddd, J=20.5, 11.7, 7.3Hz),
    [0199] 2.73(1H, dd, J=20.5, 4.9Hz)，
    [0200] 2.8K1H, ddd, J=13.7, 3.9, 3.9Hz),
    [0201] 2.98(1H, sept d, J=6.8, 1.0Hz), 3.35(1H, d, J=11.2Hz), 3.48(1H, dd, J=l 1.7, 4.9Hz)，
    [0202] 4.26(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, d, J = l.0Hz)
    [0203] 13C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム一 d , ) <5 ppm ：
    [0204] 17.4(t), 20.9(q), 21.3x2(q), 22.8(q),
    [0205] 26.3(d), 26.4(t), 28. l(t), 34.2(t), 37.8(s), 43. l(s)， 51.8(d), 64.0(t), 80.0(d), 131.9(d), 142.7(s), 149.6(s), 153. l(s)， 187.7(s),
    [0206] 187.8(s)
    [0207] E I - MS ra/z (相対強度） ：
    [0208] 332 CM) + (19)， 314 〔M-H20〕 + (80),
    [0209] 299(23), 296 〔M-2H20〕 + (20), 281(58),
    [0210] 203(59), 91(66), 43(100)
    [0211] HR -MS ra/z : 332.1939 〔M〕 + ，
    [0212] C2oH2804 計算値 332.1988
    [0213] 実施例 4
    [0214] 案施例 3 におけるフラ クショ ン（5-2-1), (5-2- 2-2)及 び実施例 1 における 3, 4, 4a，5，8，9，10, 10a—ォクタ ヒ ド ロー 1,4a—ジメチルー 7— （ 1 ーメチルェチル） 一 5,8 ージォキソ - 2—フエナンスレンカルボン酸の結晶母液 を合して減圧下に濃縮して残渣 3.433gを得る。 これを 順次 トーョーパール WH-40F カラムクロマ トグラフィ ー ( 3 0 0 ml, 東ソ一社製， 5 0 %メ タノール Zクロロホ ルム（v/v) 5 0 0 ml溶出） 、 トーョ一パール WH-40F 力 ラムクロマ トグラフィ ー （ 1 8 0 0 ml, 5 0 %メ タノー ル/ /クロ口ホルム（v/v) 2 _β溶出） 及びシリ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー （メルクシリ カゲル 6 0 , 1 0 0 g, 3 3 %酢酸ェチル Zn -へキサン（v/v) 1 溶出） に付し、 分画精製して、 3, 4, 4a, 9, 10, 10a—へキサヒ ド 口一 8—ヒ ドロキシー 1 一 （ヒ ドロキシメチル） 一 1,4a 一ジメチルー 7 - ( 1 —メチルェチル） 一 2 (1H)—フェ ナン ト レノ ン 9 7 mg及び粗 3b, 4, 5, 9b, 10， 11一へキサヒ ドロー 6 — ヒ ドロキシ一 7 — ( 1 —ヒ ドロキン一 1 ーメ チルェチル） 一 9b—メチルフエナンスロ 〔1,2-C〕 フラ ンー 1 (3H)—オン 7 0 mgをそれぞれ無晶形物質と して得 る
    [0215] 上記粗 3b， 4， 5， 9b， 10， 11—へキサヒ ドロー 6 —ヒ ドロ キシ— 7 — （ 1 —ヒ ドロキシー 1 ーメチルェチル） 一 9b 一メチルフエナンスロ 〔1,2-C〕 フラ ン一 1 (3H)—オン をメ タノ一ルで再結晶して、 無色粒状晶の精製物 4 0 mg を得る。
    [0216] 〇 3， 4， 4a, 9, 10, 10a—へキサヒ ドロー 8 - ヒ ドロキシー 1 — (ヒ ドロキシメチル） 一 1, 4a—ジメチルー 7 — ( 1 ーメチルェチル） 一 2 (1H)-フエナン ト レノ ン 分子式 C2。H2803 ( w 316)
    [0217] 〔α〕 25 = + 8 9. 30 ( c =1.06, クロ口ホルム）
    [0218] D
    [0219] f , ： 0.44 〔 5 %メ タノールノクロ口ホルム（v/v) 〕 Rf2 ： 0.13 〔 4 0 %酢酸ェチル —へキサン（v/v) 〕 I R max (KBr) cm"1 ： 3412， 2962, 1700, 1492， 1461,
    [0220] 1422, 1219， 1038, 757
    [0221] U V λ max (CH30H)nm : 217 ( ε = 8620) , 268 ( ε =2680) , 340 ( ε =880 )
    [0222] JH NMR (400 MHz,クロ口ホルム— d ! ) <5 ppm ：
    [0223] 1.23(3H, d, J=6.8Hz)， 1.25(3H, d， J=6.8Hz), 1.28(3H, s), 1.34(3H，s)，
    [0224] 1.70C1H, ddd, J=13.2, 12.7， 12.7, 6.4Hz), 1.98(1H, m), 2.01(1H, dd, J=18.1, 8.8Hz),
    [0225] 2.10(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz)，
    [0226] 2.48(1H, ddd, J=18.1, 7.8, 4.4Hz), 2.57(1H, m), 2.63(1H, dd, J=15.1, 7.8Hz),
    [0227] 2.69(1H, ddd, J=15.1, 8.8, 4.4Hz)，
    [0228] 2.92(1H, dd, J=16.6, 6.4Hz),
    [0229] 3.12(1H， sept, J=6.8Hz),
    [0230] 3.54(1H, d, J=ll.2Hz), 4.08(1H, d， J=ll.2Hz)， 6.80, 7.40(each 1H, ABq, J=8.3Hz)
    [0231] E I -MS ra/z (相対強度） ：
    [0232] 316 CM) + (100)， 301 〔M-CH3〕 + (60),
    [0233] 285(31), 283(31)， 271(90), 241(42), 199(51), 147(51)
    [0234] HR— MS m/z ： 316.2006 〔M〕 + ，
    [0235] C20H28O3 計算値 316.2038
    [0236] 〇 3b， 4, 5, 9b, 10， 11—へキサヒ ドロ一 6 —ヒ ドロキシ一
    [0237] 7 — ( 1 — ヒ ドロキシ一 1 ーメチルェチル） — 9 b— メチルフエナンスロ 〔1,2-C〕 フラン一 1 (3H)—オン 分子式 C2。H2404 (Mw 328)
    [0238] Rf ： 0.50 〔 5 %メタノ 一ル Zク口口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.18 C 4 0 %酢酸ェチル Z n—へキサン（v/v) 〕 I R max (KBr) cm"1 : 3349, 3200, 2933, 1729, 1671，
    [0239] 1569, 1401, 1380, 1267, 1077, 1033, 755
    [0240] U V λ m B x (CH30H)nm ： 220 ( £ = 15840 ) ,
    [0241] 274 ( £ = 1950) ， 283 ( ε = 2040)
    [0242] JH NMR (400 MHz,クロ口ホルム— d ! ) δ ppm ：
    [0243] 1.03(3H, s), 1.63C3H, s), 1.69(3H, s), 1.68(3H, in),
    [0244] 1.88(1H, dddd, J = 13.2, 13.2， 10.7, 7.3Hz),
    [0245] 1.98(1H, ddd, J=13.2, 8.8 3.6Hz),
    [0246] 2.39(1H, ddd, J = 14.2, 6.8， 3.9Hz)，
    [0247] 2.48-2.52(2H, m), 2.69(1H， brd, J=13.2Hz)，
    [0248] 2.84(1H, ddd, J=18.6, 10.7， 8.8Hz)，
    [0249] 2.98(1H, dd, J = 18.6, 7.3Hz),
    [0250] 4.77, 4.83(each 1H, ABq, J=7.1Hz),
    [0251] 6.85(1H, d， J=8.3Hz), 6.96(1H, d， J=8.3Hz),
    [0252] 9.20(lH，s)
    [0253] 13C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム— d ! ) 5 ppm :
    [0254] 18.2(t)， 19.7(t), 22.3(q), 22.5(t), 30.3(q)， 30.4(q)， 32.6(t), 36.3(s), 41.0(d), 70.6(d), 76. l(s), 114.8(d), 122.6(d), 123.3(s),
    [0255] 125.0(s), 127.8(s), 145.9(s), 153.6(s),
    [0256] 163.2(s), 174.3(s)
    [0257] E I -MS m/z (相対強度） ：
    [0258] 328 〔M〕 + (3), 310 CM-H20) + (100),
    [0259] 295(73), 277(2), 185(10), 147(18)， 115(8) HR -MS m/z ： 328.1629 CM) + ,
    [0260] C2。H2404 計算値 328.1675
    [0261] 実施例 5
    [0262] 実施例 3 におけるフラクショ ン（5-2-6) を減圧下に濃 縮して残渣 1.782gを得る。 これをシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ 一 （メルク シリ カゲル 6 0， 230-400 メ ッ シュ、 4 0 0 g ) に付し、 5 %メタノール Zクロロホ ルム（v/v) で分画精製して、 3， 4， 4a， 9， 10， 10a—へ キサヒ ドロ一 5 ― ヒ ドロキシー 8 —メ トキシ一 1, 4a—ジ メチルー 7 — （ 1 ーメチルェチル） 一 2 —フエナンスレ ンカルボン酸 0.124gを無晶形物質として得る。
    [0263] 分子式 C21H2804 (Mw 344)
    [0264] C ) 25= + 171.2° ( c = 1.0, クロ口ホルム）
    [0265] D
    [0266] Rf 1 ： 0.19 〔 5 %メタノ 一ルノク口口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.16 C 4 0 %酢酸ェチル Zn—へキサン（v/v) 〕 I R m8X (KBr) cm— 1 ： 3400, 2963, 2620, 1681， 1620,
    [0267] 1412, 1262, 1224, 1032, 798, 758
    [0268] U V λ mex (CH30H)nm ： 222 ( ε = 9460) ,
    [0269] 280 ( ε =2180) ， 287 ( ε =2200)
    [0270] !Η NMR (400 MHz, クロ口ホルム— d ! ) δ ppra ：
    [0271] 1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s),
    [0272] 1.19C3H, d, J=6.8Hz), 1.59C1H, m), 1.64(1H, m), 2.18(3H, brs), 2.21 (1H， dd， J-9.2， 6.4Hz),
    [0273] 2.38(1H, brd, J=12.4Hz), 2.41(lH，m)， 2.63(1H, m), 2.68(1H, m), 3.03(1H, ddd, J = 13.2, 7.6， 3.6Hz), 3.10(1H, dd, J=16.8, 3.2Hz),
    [0274] 3.25C1H, sept, J=6.8Hz), 3.69(3H, s), 6.40(1H, s)
    [0275] 13C NMR (100 MHz, クロ口ホルム— d ! ) d ppm ：
    [0276] 18.6(q), 18.7(q), 19.9(t), 23.8(q), 23.9(q), 24.8(t)， 26.1(d), 26.3(t), 32.6(t), 37.3(s), 48.9(d), 60.7(q), 111.8(d), 124.3(s),
    [0277] 131.0(s), 131. l(s), 139.3(s), 148.8(s),
    [0278] 150.8(s)， 150.9(s)， 174.2(s)
    [0279] E I -MS m/z (相対強度） ：
    [0280] 344 〔M〕 + (100)， 329 〔M-CH3〕 + (41)，
    [0281] 311(60), 283(21), 245(30), 241(19)， 205(42)
    [0282] HR -MS m/z ： 344.1963 〔M〕 + ，
    [0283] C2iH2804 計算値 344.1988
    [0284] 実施例 6
    [0285] 実施例 1 で得られた 3， 4， 4a， 5， 8， 9， 10， 10a—オ 夕 ヒ ドロー 1， 4a—ジメチルー 7 — ( 1 —メチルェチル） 一 5， 8 —ジォキツー 2—フエナンスレンカルボン酸 6 3 mgを エーテル 8 mlに溶解し、 氷冷下にジァゾメタ ン一エーテ ル溶液を加えて 3 0分間撹拌した。 エーテルを留去し、 得られた粗生成物をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （溶出液 ： エーテル Zn—へキサン = 1 / 2 ) で精製 して、 3， 4， 4a, 5, 8， 9， 10， 10a—ォク夕 ヒ ドロー 1， 4a—ジ メチルー 7 — （ 1 ーメチルェチル） ― 5，8—ジォキソ一 2—フエナンスレンカルボン酸メチルエステル 8. 8 m を 得た。 】H NMR (270 MHz,クロ口ホルム一 d ! ) <5 ppm :
    [0286] 1.10(3H， d, J=6.8Hz)， 1.11(3H， d， J=6.8Hz), 1.17(3H, s), 1.35〜1.56(2H，m)，
    [0287] 2.00(3H, d, J = l.3Hz), 2.15〜2.55(5H, in),
    [0288] 2.71〜2.83(2H， m)，
    [0289] 3.00(1H, sept d， J=6.8， 1. lHz)， 3.73(3H, s), 6.36(1H, d, J = l. lHz)
    [0290] 実施例 7
    [0291] 実施例 2で得られた 5， 6, 8, 8a, 9， 10—へキサヒ ドロー 8 - (ヒ ドロキシメチル） 一 4b，8—ジメチルー 2— ( 1 —メチルェチル） 一 1， 4， 7(4bH)—フエナンスレン ト リオ ン 6 0 ing、 無水酢酸 0. 1 rai及びピリ ジン 1 mlの混合物を、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応混合物を氷水中にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出液 ： エー テル Zn—へキサン = 1 / 2 ) で精製して、 8 — （ァセ トキシメチル） 一 5，6，8, 8a，9, 10—へキサヒ ドロ一 4b，8 -ジメチル— 2 — ( 1 —メチルェチル） — l，4，7(4bH)— フエナンスレン ト リオン 4 l mgを得た。
    [0292] !H NMR (270 MHz,クロ口ホルム一 d！ ) δ ppm ：
    [0293] 1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.08(3H, d， J=7.0Hz)，
    [0294] 1.41(3H, s)， 1.20C3H, s),
    [0295] 1.77C1H, dd, J=12.7, 1.5Hz), 1.88〜2.03(1H， m)， 2.00(3H, s), 2.3K1H, ddd, J=20.3, 11.3, 7.0Hz), 2.48(1H, ddd， J=16.0, 6.6， 3.7Hz),
    [0296] 2.70〜2.85(2H， m)， 2.9卜 3.08(2H, m),
    [0297] 4.05C1H, d， J=ll.5Hz), 4.53(1H, d， J=ll.5Hz), 6.35(1H, d, J = l. lHz)
    [0298] 実施例 8
    [0299] 実施例 3で得られた 1, 2， 3, 4， 4a, 5， 8， 9， 10， 10a—デカ ヒ ドロー 2 —ヒ ドロキシー 1 一 （ヒ ドロキシメチル） 一 _ 1, 4a—ジメチルー 7 — ( 1 —メチルェチル） 一 5, 8— ジォキソ—フエナンスレン 3 7 mg、 無水酢酸 0. 1 ml及び ピリ ジン 0. 5 mlの混合物を、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物を氷水中にあけ、 エーテルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出液 ： エーテル Zn—へキサン = 1 Z 3 ) で精製して、 2 — （ァセチルォキシ） 一 1 — (ァセ トキシメチル） 一 1， 2， 3, 4， 4a， 5， 8， 9， 10， 10a—デカヒ ド 口一 1, 4a—ジメチルー 7 — （ 1 —メチルェチル） 一 5， 8 —ジォキソフエナンスレン 2 7 m を得た。
    [0300] !H NMR (270 MHz,クロ口ホルム一 d , ) d ppm ：
    [0301] 1.25〜1· 36(1Η, m), 1.50〜； I.68(2H, m)，
    [0302] 1.78〜 88(2H, m), 2.0卜 2. ll(lH,m),
    [0303] 2.07(3H, s), 2.05(3H, s),
    [0304] 2.26C1H, ddd, J=20.1, 11.8， 7.0Hz),
    [0305] 2.70〜2.88(2H， m)，
    [0306] 3.00(1H， sept d, J=7.0， 1.1Hz), 4.26(1H, d, J=12.0Hz)， 4.33(1H， d, J=12.0Hz)， 4.57〜4.55(1H， m)， 6.35(1H, d, J=l.1Hz)
    [0307] 実施例 9
    [0308] 3, 4, 4a, 5, 8， 9， 10, 10a—ォクタヒ ドロー 1， 4a—ジメチ ルー 7— （ 1 ーメチルェチル） 一 5，8—ジォキソー 2— フエナンスレンカルボン酸 1 5 O mgを酢酸ェチル 1 0 ml に溶解させ、 これに触媒として 1 0 %パラジウム一炭素
    [0309] 1 5 mgの酢酸ェチル懸濁液 3 mlを加え、 容器内を水素ガ スで置換後、 室温で 3時間撹拌した。 触媒を濾去し、 濾 液を減圧濃縮して、 3, 4， 4a， 9， 10， 10a—へキサヒ ドロ—
    [0310] 5， 8—ジヒ ドロキシー 1, 4a—ジメチルー 7— （ 1 —メチ ルェチル） - 2—フエナンスレンカルボン酸 1 3 5 mgを 得た。
    [0311] JH NMR (270 MHz, クロ口ホルム一 d！ ) δ ppm ：
    [0312] 1.20C3H, s), 1.23C6H, d, J=6.8Hz),
    [0313] 1.55〜1.76(2H, m)， 2.17(3H, d, J=l. lHz)，
    [0314] 2.21〜2.51(3H，m)， 2.53〜2.70(2H， m)， -
    [0315] 2.88(1H, dd, J=6.7, 4.3Hz), 3.03〜3.11 (1H， m)，
    [0316] 3.07(1H, sept, J=6.8Hz)， 6.41(1H， s)
    [0317] 実施例 1 0
    [0318] 3 , 4， 4 a , 5， 8 , 9 , 1 0 , 1 0 a—才クタヒ ドロ一 1， 4 a—ジメチルー 7— （ 1 —メチルェチル） 一 5， 8 —ジォキソー 2 —フエナンスレンカルボン酸 6 0 O mgを TH F 2 5 ^に溶解し、 室温下ハイ ドロサルフ アイ トナト リウム 6 gを溶かした水溶液 5 を加えて 3 0分間攪捽した。 反応混合物に水を加えて、 A c 0 E tで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 これにピリ ジン 6 、 無 水酢酸 0. 6 を加えて室温下 1 7時間攪拌した。 反応 混合物を氷水中にあけ、 A c 〇 E tで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 得られた粗成生物をシリ力ゲルクロマ トグラフ ィ ー （溶出液； クロ口ホルム： メタノ ール = 5 0 ： 1 で 分画精製して、 3 , 4， 4 a , 9 , 1 0 , 1 0 a —へキ サヒ ドロー 5， 8 —ジァセチルォキシ一 1， 4 a —ジメ チルー 7 — ( 1 —メチルェチル） 一 2 —フエナンスレン カルボン酸 （ジァセチル体） 1 5 0 m および 3， 4， 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a —へキサヒ ドロー 5 —ァセチルォ キシ一 8 —ヒ ドロキシ一 し 4 a —ジメチル一 7 — （ 1 ーメチルェチル） 一 2 —フエナンスレンカルボン酸 （モ ノアセチル体） 1 8 0 m を得た。
    [0319] ]HNMR(270MHz, CDC13) δ ppm;
    [0320] ジァセチル体
    [0321] 6.78(1H， S), 2.75-2.95(1H, m)， 2.31-2.73(6H, m).
    [0322] 2.35(3H, S)， 2.33(3H, S)， 2.15-2.26(1H, m)
    [0323] 2.16(3H, S)， 1.53-1.85(2H, m), 1.18(3H， d， J=7. OHz), 1.15(3H, d, J=7. OHz), 1.10(3H, S) モノァセチル体 6.46C1H, S)， 2.98-3. lKlH, m), 2.75-2.93(2H, m)，
    [0324] 2.47-2.68(2H, ra), 2， 31-2.46(2H， m)， 2.33(3H, S)
    [0325] 2.13-2.21(1H， m)， 2.15(3H, S)， 1.50-1.71 (2H, m)，
    [0326] 1.16(6H， d, J=7.0Hz), 1.13(3H, S) 実施例 1 1
    [0327] 3 , 4 , 4 a , 5 , 8 , 9， 1 0 , 1 0 a—ォクタヒ ドロー 1 ， 4 a—ジメチルー 7— （ 1 ーメチルェチル） 一 5 , 8 —ジォキソー 2—フエナンスレンカルボン酸 8 0 O mgを TH F 3 に溶解し、 室温下ハイ ドロサル ファイ トナト リル厶 8 gを溶かした水溶液 6 0 を加え て 3 0分間攪拌した。 反応混合物に水を加えて、 A c 0 E tで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥ厶で乾燥後、 濃縮した。 これを DMF 3 に溶 解し、 室温下ジメチル硫酸 1 . 次いで N a OH 9 3 0 m を溶かした水溶液 0. 7 を加えて 3 0分間攪拌し た。 反応混合物に 1 N塩酸を加え酸性とした後、 A c 〇 E tで抽出した。 有機層を飽和 N a H C 03 水溶液次い て飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルクロマ トグラフ ィー （溶出液 ； エーテル ： n—へキサン = 1 ： 1 0 ) で 精製して、 3 , 4 , 4 a , 9， 1 0， 1 0 a—へキサヒ ドロー 5， 8 —ジメ トキシー 1 , 4 a—ジメチルー 7 — ( 1 ーメチルェチル） 一 2—フエナンスレンカルボン酸 メチルエステル 7 2 0 mgを得た。 1HNMR(270MHz, DCD13) δ ppm;
    [0328] 6.60(1H, S), 3.80(3H， S), 3.75(3H, S)， 3.68(3H, S),
    [0329] 3.30C1H, sept, J=6.8Hz), 3.01-3.13(1H, m)
    [0330] 2.97C1H, ddd, J=13.3, 7.1， 3.3Hz), 2.45-2.73(2H， m),
    [0331] 2.27-2.41(2H， m)， 2.11-2.23(1H, m)
    [0332] 2.05(3H, q-like, J=l.3Hz), 1.48-1.65(2H， m)，
    [0333] 1.23C3H, d， J=6.8Hz), 1.21 (3H， d, J=6.8Hz)
    [0334] 1.15(3H, S) 実施例 1 2
    [0335] 前記実施例で得られたフラ クショ ン （ 4 — 4 ) を減圧 下濃縮し、 得られた残渣 1 9 gをシリ カゲルカラムクロ マ トグラフィー （メルク シリ カゲル 6 0、 7 0 - 2 3 0 m e s h. 1 , 7 0 0 g、 メルク社製） に付し、 2 0 % 酢酸ェチル /n—へキサン（v/v) で溶出、 順次酢酸 ェチル含量を増加して溶出し、 フラ ク ショ ン （ 4一 4一 1〜4 — 4 — 1 1 ) を得る。 上記フラク ショ ン中、 フラ ク シヨ ン （ 4一 4一 3 ) を減圧下濃縮し、 残渣 4. 0 g を得る。 これをセフアデクス L H— 2 0 ( 1 , 5 0 0 ^, フ アルマシア社製） に付し、 1 0 %クロ口ホルム Zメタ ノ ール（V/V) 4 ^で分画溶出し、 フラク ショ ン （ 4 - 4 — 3 — 1〜4 — 4一 3 — 8 ) を得る。 フラクショ ン （ 4 — 4一 3 - 4 ) を減圧下濃縮し、 残渣 0. 4 1 gを得た。 これをメタノールより再結晶して、 1， 2， 3 , 4， 4 a， 5 , 8， 9， 1 0， 1 0 a—デカ ヒ ドロー 1， 4 a—ジ メチルー 7 — （ 1 ーメチルェチル） 一 5 , 8 —ジォキソ 一 1 —フエナンスレンアルデヒ ド 0. 3 6 O gを淡黄色 板状結晶として得る。
    [0336] 分子式 C20H2603 (MW314)
    [0337] C a ) 25 = + 2 0. 3 ° ( c =1.0，メタノ ール）
    [0338] D
    [0339] Rf 1 ： 0.78 〔 5 %メタノール/クロ口ホルム（v/v) 〕 Rf2 ： 0.64 C 4 0 %酢酸ェチルノ n -へキサン（v/v) 〕 IR V max(KBr)cm-1:2970, 1710, 1650, 1600, 1297， 1231,
    [0340] 980, 915,754
    [0341] UV inax(McOH) nra:260 ( ε =14570)
    [0342] 1H-NMR(400MHz,クロ口ホルム- ( ) <5 ppm:l.09(3H, S)
    [0343] 1.10C3H, d， J = 6.8)， 1.1K3H, d， J=6.8)， 1.16(3H， S)，
    [0344] 0.97-1.13(1H, m)， 1.03-1.18(1H, m),
    [0345] 1.45C1H, dd, J = 13.2, 1.5), '
    [0346] 1.57C1H, brd, J=14.7), 1.68-1.80(2H, m),
    [0347] 2.19-2.25(2H, m)
    [0348] 2.34(1H, ddd, J=20.0, 11.7, 6.81)，
    [0349] 2.72(1H, brd, J = 13.2)
    [0350] 2.80(1H, ddd, J=19.0, 5.4， 1.0),
    [0351] 2.99(1H, septd, J=6.8， 1.0)
    [0352] 6.34(1H， J=l.0), 9.77(1H, d， J=l.0)
    [0353] 13C- NR(100MHz, クロ口ホルム- d!) 5 ppra:17.3(t), 18.8 ）， 19.3(g)- 21.3(g), 21.4(g), 24.3(g), 26.2(t)， 26.4(d), 34.0(t) 35.8(t), 38.6(s)， 48.4(s)， 52.8(d), 132.0(d), 142.6(s) 149. l(s), 153.0(s)， 187.6(s), 187.7(s)， 204.7(s) 実施例 1 3
    [0354] 前記実施例で得られたフラクショ ン （ 7 ) の溶媒を減 圧濃縮して得られた残渣 2 O O gのうち 3 0 gをシリ カ ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メルクシリ カゲル 6 0 ， 7 0 - 2 3 0 m e s h, 3 0 0 g, メルク社製） に付 し、 5 %メタノ ール Zクロ口ホルム（v/v) で溶出し フラクショ ン （ 7 — 1 — 7〜 1 3 ) を得る。 フラクショ ン （ 7 — 7 ) を減圧下濃縮し、 残澄 0. 7 2 gを得る。 これをセフ アデッ クス L H— 2 0 ( 3 0 0 ^. フ アルマ シァ㈱社製） に付し、 メタノール 1 _gで分画溶出し、 フ ラク シヨ ン （ 7 — 7 — 1 〜 7 — 7— 7 ) を得る。 フラ ク シヨ ン （ 7 — 7 — 3 ) を減圧下濃縮し、 残渣 0. 1 8 4 gを得る。 これを高速液体クロマ トグラフィ ー （YMC P A C K E D C O L UMN 3 4 3 I 一 1 5 〇 D S 2 0 x 2 5 0匪 ㈱山村科学研究所製） に付しメ タノ ール 3 0 0 で分画溶出し、 フラクショ ン （ 7— 7 — 3 — 1〜 7 — 7 — 3 — 3 ) を得る。 フラクショ ン （ 7 — 7 一 3 — 2 ) を減圧下濃縮し、 残渣 0. 0 3 gを得る。 こ れを高速液体クロマ トグラフィ ー （T S K— G E L s i l i c a — 6 0 2 0 x 2 5 0讓、 東ソー㈱製） に 付し、 5 %メ タノ ール/クロ口ホルム（v/v) で 分画溶出し、 フラクショ ン （ 7— 7— 3 — 2 — 1〜 7— 7 — 3 — 2 — 3 ) を得る。 フラクショ ン （ 7 — 7— 3 — 2 — 3 ) を減圧下濃縮し、 1， 2， 3 , 4 , 4 a, 5 , 8， 9 , 1 0 , 1 0 a -デカ ヒ ドロー 1 , 4 a—ジメチ ル— 3 — ヒ ドロキシ— 7 _ ( 1 —メチルェチル） 一 5， 8 —ジォキソー 1 —フエナンスレンカルボン酸 1 O m を 無晶形物質として得る。 分子式 C2oH2605 (MW346)
    [0355] 〔α〕 25= + 3 5. 0 ° ( c =0.06， クロ口ホルム）
    [0356] D
    [0357] f 1 ： 0.15 〔 5 %メタノール Zクロ口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.04 〔 4 %酢酸ェチル n—へキサン（v/v) 〕 IR V max( Br)cm-1:3430, 2960, 1700, 1650, 1470, 1380,
    [0358] 1230, 1030, 910， 760
    [0359] 1H-NM (400MHz, C5D5N) δ ppm:l.04(3H， d， J=6.8)，
    [0360] 1.06C3H, d, J=6.8)
    [0361] 1.20-1.60(3H， m), 1.50(3H, S)， 1.66(3H, S)， .
    [0362] 2.05-2.16C1H, m)
    [0363] 2.32(1H, dd, J = 19.5, 6.8), 2, 38(1H, dd, J = 10.7, 4.4)， 2.87(1H， dd, J=19.0， 4.9)， 3.03(1H, sept, J=6.8)
    [0364] 3.16(1H， dd, J=12.4, 2.9)， 3.68(1H, dd, J = 13.7, 4.4) 4.98(1H， tt, J = ll.2, 4.4)， 6.47(1H, S),
    [0365] I 3 p C_-MNRC67.5MHz,クロ口ホルム- d!) ppm:18.9(g), 19.0(t), 21， 4x2(g), 26.4(d), 26.6(t), 28.7(g), 39.9(s)， 44. l(s)
    [0366] 44.9(t), 45.7(t), 52.6(d), 64.4(d), 132.1 (d), 143.2(s), 148. l(s)， 153.2(s)， 181.9(s)， 187， 8x2(s)
    [0367] EI -MS m/z (相対強度）： 346 〔M〕 + (20)， 328.〔M-H20〕 + (100), 313(50), 300(48), 282(87), 267(67), 189(33), 128 (37)， 91(53) 以下本発明化合物の薬理試験結果を示す。
    [0368] 1. ヒ ト末梢単核球からのイ ンターロイキン一 1 ( 1 L - 1 ) 遊離抑制試験
    [0369] 健常人末梢血を採取し、 フイ コールパッ ク （フ アルマ シァ L KB バイオテク ノ ロジーイ ンコーポレーテツ ド製） を用いて単核球を集め、 この単核球を、 ベニシリ ン 1 0 0単位 、 ス ト レプ トマイ シン お /m 及び 1 0 %ゥシ胎児血清を含有する PM I — 1 6 4 0培 地 （日水製薬㈱製） に、 当り 2 X 1 06 個の細胞量に なる様懸濁した。 この懸濁液 1容に対し試験化合物を 1 容加えた後、 更にリ ポ多糖類 （L P S) 1 Q /I g Zm&を 含む R P M I培地 1容を添加した。 5 %C 02 を含有す る湿潤空気室内で 3 7 °C、 2 4時間培養し、 この培養液 上清を遠心操作にて回収した。
    [0370] L P Sの刺激によって細胞から遊離された I L一 1 ひ 及び I L一 1 /3の測定は酵素免疫測定 （E I A) 法を用 いて行なった。 即ち、 E I A用 9 6穴プレー トに I L一 1 α又は I L一 1 Sに対するマウスモノ クローナル抗体 を固相化した後、 ブロッキグ処理をする。 このプレー ト に試料を加え反応後洗浄し、 次に I L— 1 ひ又は I L— 1 に対するゥサギポリ ク口一ナル抗体を加え更に反応 される。 プレー トを洗浄後、 ホ一スラデッシュ パ一ォ キシタァーゼ Chorseradis peroxidase ( P O D) 〕 標 識抗ゥサギグロプリ ンを洗浄除去する。 基質溶液 （オル トフ ニレンジア ミ ン及び過酸化水素） を添加して反応 後、 4 9 2 n mでの吸光度を測定する。 I L一 1遊離抑 制率 （％) は次式で求めた。
    [0371] I L一 1遊離抑制率 （％) = 1 0 0 x ( l — T432 +
    [0372] C 9 2 ノ
    [0373] ただし T4 a2 ； 試験化合物を加えた培養上清を試料と したときの 4 9 2 n mの吸光度
    [0374] C 492 ； 溶媒を加えた培養上清を試料としたと きの 4 9 2 n mの吸光度
    [0375] この手順で、 試験化合物に実施例 1で得られた本発明 化合物 （ 3 X 1 0 gZ ) を用いたとき、 I L一 1 α 及び I L— 1 /S遊離抑制率は、 それぞれ 2 5 %と 4 9 %
    [0376] C'のつ 7"こ。
    [0377] また、 試験化合物に実施例 2で得られた本発明化合物 ( 3 x 1 0 ~6 g/mO を用いたとき、 I L一 1 α及び I L一 1 ;5遊離抑制率は、 それぞれ 7 8 %と 9 4 %であつ た。 2. ラッ ト アジュバン ト関節炎試験
    [0378] 8. 5週令の雌性ウィスター一ルイス系ラ ッ トを用い た。 0. 5 ra のマイコノく クテリ ゥム ブチリカム（Myco- bacterium butyricum)死菌 （ディ フコ社製） を 0. 1 i の流動パラフィ ンに懸濁したものをアジュバン トとして、 ラッ トの尾根部皮内に感作した。 感作した日を 0 日目と して、 以後後肢に認められる関節炎を足容積計 （室町器 機㈱製、 MK— 5 0 0 ) を用いて測定した。
    [0379] 供試薬物を 5 %了ラビアゴム溶液に懸濁調製し、 アジ ュバン ト感作日から一週 5回のスケジュールでラ ッ トに 経口投与した。
    [0380] その結果、 5 0 ingZkgの実施例 1で得られた本発明化 合物投与群において、 有意な関節炎抑制作用が認められ た （第 1表） 。
    [0381] 第 1 表
    [0382] アジュバント 娜
    [0383] 群 構 成 対 照 群 纏憐
    [0384] 10mg kg lOmg/kg
    [0385] P.O. 氺 *
    [0386] 平均足额 57±0.09 2L43±0.07 2.18±0.07 1.36±0.02
    [0387] (6) (6) (6) (6) 上記第 1表中、 数値は、 1 6 日目における左右後肢の 平均足容積 及び標準誤差を示す。 カツコ内の数字 は、 各群の使用動物数を示す。 は、 チューキー (Tukey) の多群間比較試験における有意差 （ p く 0 . 0 1 ) を示す。
    权利要求:
    Claims

    1. 一般式 （ 1 )
    青 ( 1 )
    の
    〔式中、 基—八… B _は基 (R
    9 は水素原子又は低級アルキル基） 、 基 C—し /
    0グ i NCH20R2
    CH3
    (R 2 は水素原子又は低級アルカノィル基） 又は基
    (R 2 は上記に同じ） 又は基
    0R:
    を示す。 〕
    で表わされる化合物、
    式 （ 2 ) で表わされる化合物
    式 （ 3 )
    で表わされる化合物、
    一般式 （ 4 )
    〔式中、 R 3 は水素原子又はメチル基を示す, で表わされる化合物、 式 （ 7 )
    で表わされる化合物、
    一般式 （ 8 )
    〔式中、 R 2 は前記に同じ R 4 は低級アル力ノィルォ キシ基を示す。 〕
    で表わされる化合物、 又は
    一般式 ( 9 )
    H00C
    〔式中、 R 5 および R 6 はそれそれ低級アルコキシ基を 示す。 〕
    で表わされる化合物から る群から選ばれたフヱナンス レン誘導体及びその塩。
    2. —般式 （ 1 ) において、 基— —が 基 (式中、 R 1 は前記に同じ。 ） で
    ある請求の範囲第 1項記載のスニナンスレン誘導体及び その塩。
    3. 一般式 （ 1 ) において、 基—八… B—が 基 、C一 C CH20R2 (式中、 R 2 は前記に同じ。 ）
    II I
    0 CH3
    である請求の範囲第 1項記載のフ ナンスレン誘導体及 びその塩。
    4. 一般式 （ 1 ) において、 基一八… B—力く 基 CH-C^CH20R2 (式中、 R 2 は前記に同じ。 ） R20x I
    CH3 又は基 、CH2-C^CH0 である請求の範囲第 1項記載の
    CH3
    フヱナンスレン誘導体及びその塩， で表わされる化合物.
    式 （ 3 )
    で表わされる化合物、
    一般式 （ 4 )
    〔式中、 R 3 は前記に同じ。 〕 で表わされる化合物、 式 （ 7 )
    で表わされる化合物、
    一般式 （ 8 )
    〔式中、 R 2 および R 4 は前記に同じ。 〕
    で表わされる化合物、 及び
    一般式 （ 9 )
    〔式中、 R 5 および R 6 は前記に同じ。 〕
    で表わされる化合物から成る群から選ばれたフエナンス レ ン誘導体及び、 それらの塩。
    6. 3， 4， 4a, 5， 8， 9, 10, 10a-ォクタ ヒ ドロー 1， 4a-ジメ チルー 7— （ 1 —メチルェチル） ― 5, 8—ジォキソー 2 —フアナンスレンカルボン酸。
    7. 5， 6， 8， 8a， 9， 10—へキサヒ ドロキシメチルー 4b, 8— ジメチルー 2— （ 1 ーメチルェチル） 一 1， 4， 7(4bH)—フ ェナンス レ ン ト リ オン。
    8. —般式 （ 1 ) , ( 4 ) ， （ 8 ) ， （ 9 ) 、 式 （ 2 ) , ( 3 ) および （ 7) で表わされる化合物から成る群から 選ばれたフエナンスレン誘導体またはその塩を有効成分 として含有するィ ンターロイキン一 1 (IL- 1) 阻害剤。
    9一 a ). 『クロズル』 （Tripterygium WUfordii Hook, f il. var. Regelii Makino) より抽出単離することを特 徴とする、 下記の式
    〔式中、 R 2 は前記に同じ。 〕
    H00
    で表わされるフエナンスレン誘導体の製造法。
    9 - b ). 式 （ 1 b )
    で表わされる化合物 （ 1 b ) をアルコール類と反応させ るか、 あるいはエステル化されたカルボキシル基におけ るエステル残基に対応するジァゾ化合物と反応させてジ ァゾ化するこ とによる 一般式 （ l a )
    〔式中、 R は低級アルキル基を示す。 〕 ·
    で表わされるフヱナンスレン誘導体 （ 1 a ) の製造法, 9一 c ). 式 （ 1 c )
    で表わされる化合物 （ 1 c ) に、 一般式 （ 5 )
    (R 2' )20 ( 5 ) 又は
    一般式 （ 6 )
    R 2' X ( 6 )
    〔式中、 R 2' は低級アルカノィル基 ； Xはハロゲン原 子を示す。 〕
    で表わされる化合物を反応させることにより、 一般式 ( I d )
    ( I d )
    CH20R:
    H3C
    〔式中、 R 2' は前記に同じ。 〕
    で表わされるフユナンスレン誘導体 （ 1 d ) の製造法, 9 — d ). 式 （ 1 b )
    で表わされる化合物 （ 1 b ) を還元する とによる、 式 ( 4 a )
    で表わされるフェナンスレ ン誘導体 （ 4 a ) の製造法, 9一 e ). 式 （ 4 a )
    で表わされる化合物 （ 4 a ) を一般式 （ 5 )
    (R 2' )20 ( 5 ) 又は一般式 （ 6 )
    R 2' - X ( 6 )
    〔式中、 R 2' および Xは前記と同じ。 〕
    で表わされる化合物と反応させることによる、 一般式 ( 8 )
    〔式中、 R 2' は前記に同じ。 〕
    で表わされるフエナンスレン誘導体 （ 8 ) の製造法。 9一 f ). 式 （ 4 a )
    で表わされる化合物をアルキル化剤と反応させること よる一般式 （ a )
    〔式中、 R 5 および R 6 は前記に同じ。 〕
    で表わされるフユナンスレン誘導体 （ 9 ) の製造法,
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/56184||1990-03-06||
    JP5618490||1990-03-06||EP91904804A| EP0472733B1|1990-03-06|1991-03-05|Phenanthrene derivative|
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